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获海外临床验证:金花清感颗粒对新冠轻症确有疗效

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  近三年来,在国内新冠患者救治中,中医药通过临床筛选出的有效方剂“三药三方”,发挥了重要的作用。其中,“三药”是三款已经上市的老药,即金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊和血必净注射液。

  一直以来,单独使用金花清感颗粒治疗新冠病例的疗效还缺乏严格设计的随机对照试验(RCT)来评价,一项中巴合作研究填补了这个空白,并提供了高质量证据。今年8月,这项研究成果发表在国际权威医学综合性学术期刊《医学前沿》(《Frontiers in Medicine》),题为《金花清感颗粒治疗非住院新冠肺炎患者:一项双盲、安慰剂对照和随机对照试验》(《Jinhua Qinggan granules for non-hospitalized COVID-19 patients: A double-blind, placebo-controlled, and randomized controlled trial》)。

  该研究发现,金花清感颗粒对于缓解轻型新冠肺炎患者的症状是安全有效的。该研究在巴基斯坦开展,历时18个月,由巴基斯坦研究团队和中方研究者合作完成,试验共纳入300例符合标准的新冠确诊病例。这是中药治疗新冠肺炎首次在国外按照国际循证医学随机、双盲、安慰剂对照金标准获得的临床评价。

  该研究主要研究者、论文第一作者、通讯作者之一巴基斯坦卡拉奇大学化学与生物科学国际中心教授Muhammad Raza Shah近日在接受澎湃新闻采访时表示,这项临床研究是在中国境外进行的,而且受试者不是中国人群,所以这项研究将给中国中医药领域的科学家带来关于中医药产品及治疗方式有效性的真正信心。

  “这是一项循证研究,而且不是由中国人报告的,所以这项研究更具有验证性和价值。”Muhammad Raza Shah表示。

巴基斯坦卡拉奇大学化学与生物科学国际中心教授Muhammad Raza Shah.受访者供图

  服药10天,金花清感颗粒临床疗效明显

  此项研究是经巴基斯坦信德省卫生部、巴基斯坦药监局批准,并已在世卫组织国际临床试验注册平台和美国临床试验数据库注册。研究共纳入300名巴基斯坦新冠患者,他们的年龄在18-75岁之间,均通过实时逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)确认感染新冠病毒。

  受试者随机分配服用金花清感颗粒(150名患者)或安慰剂(150名患者),口服剂量为5克(1包),每天三次,饭后溶于开水服用,共10天。疗程为10天,治疗第10天的访问被设定为随访。调查人员每天通过电话对所有患者的用药情况、健康状况和患者日记记录进行复查,直到第10天。

  由于两名患者因合并用药而被排除在研究之外,42名患者在随机分组后撤回了同意书,最终,共有256名患者完成了研究并被纳入最终分析(符合方案集(PPS)分析)。

  在统计学分析方面,该研究的全分析集(FAS,The full analysis set)包括了尽可能接近意向性治疗原则的受试者。符合方案集(PPS,The per protocol set)由所有符合研究方案的受试者组成,药物依从性为80-120%,并且有病例报告表要求的完整记录。

  该研究的主要疗效指标是临床症状的改善情况,以及治疗第10天患者实时逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测中新冠病毒检测阴性的比例。

  研究的临床有效性根据主要症状(MS)和次要症状(SS)的综合评分来确定。用以评估改善情况的主要症状(MS)为咳嗽和发烧评估,次要症状(SS)为有痰、喉咙痛、呼吸困难、头痛、鼻塞、肌痛、流鼻涕、胸痛和腹泻。

  基于全分析集(FAS)和符合方案集(PPS),研究描述了每个受试者的主要症状(MS)和次要症状(SS)的得分以及总分,并在基线和随访时候比较了金花清感颗粒组和安慰剂组的得分情况。

  对各组治疗后的临床有效性进行分析后,全分析集(FAS)显示,金花清感颗粒组和安慰剂组的临床有效性分别为82.67%和10.74%,率差为71.93(95% CI 64.09-79.76)。符合方案集(PPS)分析显示,金花清感颗粒组和安慰剂组的临床有效性分别为95.35%和12.60%,率差为82.75(95% CI 75.93-89.57)。

  金花清感颗粒组与安慰剂组的临床有效性对比的全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)分析均显示出统计学上的显著差异,表明金花清感颗粒优于安慰剂。

  在新冠病毒检测转阴比例方面,在全分析集(FAS)中,金花清感颗粒组和安慰剂组治疗后新冠病毒检测转阴率分别为38.00%和42.67%,率差为-4.67(95%CI 15.76-6.42)。在符合方案集(PPS)中,金花清感颗粒组和安慰剂组的治疗后新冠病毒检测转阴率分别为44.19%和44.61%,率差为-5.42(95% CI 17.63-6.79),两项分析均未达到具有统计学意义的结局。

  服药后咳嗽、有痰、咽喉痛和疲劳等症状恢复更快

  该研究的次要疗效指标是临床症状恢复的时间以及治疗开始后第10天的白细胞(WBC)和急性期反应物(C反应蛋白(CRP)和铁蛋白)的变化,还有治疗后的生活质量评估。

  通过结合患者主要症状(MS)和次要症状(SS)等级的疗效指数分析,研究采用以下公式对每位患者进行金花清感颗粒治疗后的疗效分析。

  公式为:疗效指数=(治疗前等级-治疗后等级)/治疗前等级×100。

  根据每个患者的疗效指数分析,研究宣布其为临床治愈(症状等级下降≥90%)、显著有效(症状等级下降≥70%且<90%)、有效(症状等级下降≥30%且<70%)、无效(症状等级下降≥0%且<30%)、恶化(症状等级上升<0%)。

  对临床治愈率、显著有效率、有效率、无效率、恶化率进行组间比较,全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)疗效指数分析均有显著性差异。

  在全分析集(FAS)分析中,金花清感颗粒组的临床治愈率、显著有效率、有效率、无效率和恶化率分别为36.66%、22.00%、24.00%、16.67%和0.67%,而安慰剂组则分别为1.34%、0.00%、9.39%、82.55%、6.71%。

  即:在全分析集(FAS)分析中,对于症状积分缓解超过90%的患者,金花清感颗粒组有36.66%,而安慰剂组只有1.34%。

  在符合方案集(PPS)分析中,金花清感颗粒组的临床治愈率、显著有效率、有效率、无效率和恶化率分别为42.63%、25.58%、27.13%、3.87%和0.77%,而安慰剂组分别为1.57%、0.00%、11.02%、79.52%和7.87%。

  在症状恢复时间方面,金花清感颗粒组从咳嗽、有痰、喉咙痛、呼吸困难、头痛、鼻塞、疲劳和肌痛症状中恢复的时间比安慰剂组短。

  金花清感颗粒组咳嗽、有痰和咽喉痛症状恢复的中位时间为6天,安慰剂组为11天以上。金花清感颗粒组的疲劳恢复的中位时间为7天,在安慰剂组为11天以上。两组之间在流鼻涕、胸痛和腹泻的恢复时间上没有统计学上的显著差异。

  同时,金花清感颗粒组中,治疗后白细胞(WBC)、铁蛋白和C反应蛋白(CRP)水平显示出统计学意义上的显著下降,但在安慰剂组中C反应蛋白(CRP)下降水平统计学上不显著。

  生活质量评估问卷(QoL)调查结果显示,根据全分析集(FAS)分析,与安慰剂组相比,治疗后患者的生活质量有所提高。同样,在符合方案集(PPS)分析中,生活质量评估问卷(QoL)结果显示,与安慰剂相比,金花清感颗粒组患者的生活质量有所改善。

  “在非中国人群中证实了有效性,为中药走向国际市场铺平道路”

  在安全性方面,论文总结道,试验期间共观察到10个不良事件(AEs)/反应。总体上,金花清感颗粒组耐受性良好,治疗组只有3例病人出现了轻度到中度的不良事件。金花清感颗粒对血常规、尿液分析、血清电解质、肝功能检测、肾功能检测(BUN和Cr)和心电图也没有显示出显著的临床影响。这些发现提供了证据,支持金花清感颗粒对轻型新冠肺炎患者是一种安全的中药。

  对于试验总体结果,作者总结道:在这项研究中,我们证明了金花清感颗粒对于缓解轻型新冠肺炎患者的症状是安全有效的。数据显示,患者口服金花清感颗粒(5克/包)每天三次、连续10天,在缓解新冠相关症状方面取得了明显的临床疗效,降低了治疗后白细胞(WBC)和急性期反应物水平,缩短了新冠相关症状的恢复时间,改善了生活质量。

  作者还总结道,与安慰剂组(10.74%)相比,金花清感颗粒组在治疗的第10天显示出更好的临床疗效(82.67%)。与安慰剂组相比,金花清感颗粒组的咳嗽、有痰、喉咙痛、呼吸困难、头痛、鼻塞、疲劳和肌痛症状的恢复时间更短(6天对>11天;P < 0.05)。

  对于这项研究成果,该研究主要研究者、论文第一作者、通讯作者之一巴基斯坦卡拉奇大学化学与生物科学国际中心教授Muhammad Raza Shah近日在接受澎湃新闻采访时表示,金花清感颗粒在缓解(新冠)症状方面非常有效,这个结果是开创性的。“在新冠大流行期间使用金花清感颗粒会减少患者的住院率,住院负担会明显降低,这将节省费用,并对经济产生积极影响。”

  谈及这项研究对推进中医药国际循证医学研究的意义,Muhammad Raza Shah表示,“这是一项突破性的循证研究。由于金花清感颗粒的有效性是在非中国人群中证实的,这为中药产品走向国际市场铺平了道路。”

  这项研究是中巴双方专家合作进行的。据《中国中医药报》报道,项目组成员在项目启动前组织了医学、伦理以及政策专家,对金花清感颗粒在巴基斯坦开展临床研究进行评估。国医大师晁恩祥、北京中医医院院长刘清泉、北京佑安医院中西医结合中心主任汪晓军等多次向巴方专家介绍了金花清感颗粒的研发基础,就药理、药效和毒理研究结果与巴方专家深入交流,并最终确定了最优方案。

  就双方合作,Muhammad Raza Shah回忆道,中方合作者帮他回答了各种有关中药消费的问题,还审查了临床试验的方案和基于研究的文件,这些文件是为当地监管机构批准临床试验而准备的。

  “临床试验中,我们遇到的第一个困难是要说服监管机构批准中药临床试验,因为这对他们来说是新事物。”Muhammad Raza Shah向记者讲述了试验过程中遇到的诸多困难,除审批外,还包括同事、医疗团队和家人感染新冠,民众起初不相信中医药、需要大规模介绍宣传等。

  经过试验推广,巴基斯坦当地民众的反馈出人意料。“作为试验的一部分,我们还为患者纷发了1200包金花清感颗粒,患者的反馈让人惊讶。我曾经接到医院、药房和医疗机构的电话,询问市场上有没有金花清感颗粒可买。巴基斯坦对于金花清感颗粒的需求是巨大的。”Muhammad Raza Shah说。

  Muhammad Raza Shah介绍,一家中国公司正在当地注册金花清感颗粒,他希望该药物能够尽快注册,让人们能买到药。

  “来自海外的高质量证据,为国内中医药领域注入信心”

  金花清感颗粒是2009年在抗击甲型H1N1流感中研发出的中药。组方由金银花、石膏、蜜麻黄、炒苦杏仁、黄芩、连翘、浙贝母、知母、牛蒡子、青蒿、薄荷、甘草等共12味中药组成,以银翘散、白虎汤、麻杏石甘汤三方为基础,集温病、伤寒两学派之大成,具有疏风宣肺, 清热解毒等功效。

  此次应对新冠疫情,2022年3月印发的《新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版)》中,金花清感颗粒被推荐用于医学观察期人群,及相应证候的轻型和普通型确诊病例。

  这项巴基斯坦研究验证了金花清感颗粒的疗效,但未涉及其作用机制。2021年11月一项发表于CSCD来源期刊《药学学报》的研究则对其作用机制进行了初步分析。

  该研究题为《基于UPLC-QTOF/MS的中药金花清感颗粒体外及入血成分鉴定和初步药动学特征分析》。作者写道,金花清感颗粒药味众多、成分复杂, 现有研究对于组方中的有效化学成分尚不清晰。该研究建立了一种超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱 (UPLC-QTOF/MS) 联用方法鉴别抗新冠肺炎中药金花清感颗粒的化学成分,采集并分析大鼠给药后的血浆样品, 探究灌胃给药8小时内大鼠体内暴露成分, 并在此基础上进行初步的药物动力学分析。

  研究共鉴别出金花清感颗粒组方中77种化学成分,其中22个化合物为大鼠体内暴露组分,主要来源于金银花、黄芩、连翘三种药材,符合中药复方中君臣佐使配伍原则。作者推测, 这22个体内暴露组分可能为金花清感颗粒的药效物质基础, 是在体内发挥抗炎、抗病毒等活性以缓解肺炎症状的潜在活性组分。在后期研究中, 对这些组分深入的药效研究有望能够揭示金花清感颗粒的药理作用机制。

  不论是药理作用机制探索、还是临床疗效验证,现代科学正在赋予中医药更多的解释面向。

  据《中国中医药报》报道,这项在巴基斯坦进行的金花清感颗粒研究,是中药治疗新冠肺炎首次在国外按照国际循证医学随机、双盲、安慰剂对照金标准获得的临床评价。

  Muhammad Raza Shah介绍,近年来,他已进行了多款中成药产品的临床研究,谈及此次为何要选择金花清感颗粒进行研究,Muhammad Raza Shah谈到了多方面的原因。其中,从现实基础来看,金花清感颗粒配方的安全性已通过临床试验和市场应用在中国得以验证,它也是中国广泛使用的、用于治疗流感和新冠等病毒性疾病的药物之一。

  此外,从药物本身来看,Muhammad Raza Shah表示,“金花清感颗粒在中国大陆、中国香港以及其他一些国家抗击新冠肺炎时发挥了重要作用。然而我们对中医药治疗新冠肺炎的疗效和机制的了解仍然有限。因此,用高质量的双盲、随机、安慰剂对照试验评估金花清感颗粒是非常重要的。”

  Muhammad Raza Shah进一步解释道,虽然在本次试验之前已有使用金花清感颗治疗新冠肺炎的初步证据,然而无法得出金花清感颗粒可替代新冠常规治疗的结论,因为缺乏来自严格设计的、随机对照试验的高质量证据,这项临床试验则验证了金花清感颗粒在缓解新冠症状方面可作为常规治疗的有效辅助手段。

  论文中,Muhammad Raza Shah等作者写道,“据我们所知,这是第一个评估金花清感颗粒治疗实验室确认的非住院新冠患者的临床有效性和安全性的随机对照试验(RCT)”,“我们的数据表明,金花清感颗粒对轻症新冠患者是一种安全有效的治疗方法。”

  “这是一项循证研究,而且不是由中国人报告的,所以这项研究更具有验证性和价值。”Muhammad Raza Shah在接受澎湃新闻采访时表示,“这项临床研究是在中国境外进行的,而且受试者不是中国人群,所以这项研究将给中国中医药领域的科学家,带来关于中医药产品及治疗方式有效性的真正信心。”

(文章来源:澎湃新闻)

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